Pusat Inovasi Data baru-baru ini berbicara dengan Naren Tallapragada, CEO Biosains Tesselsebuah perusahaan yang berbasis di Massachusetts yang menggunakan AI untuk memajukan penemuan obat untuk penyakit kompleks. Tallapragada menjelaskan mengapa penyakit kronis sangat sulit diobati, mengingat kompleksitas biologisnya dan variasi antar pasien, dan bagaimana Tessel berupaya mengurangi tingginya tingkat kegagalan dalam pengembangan obat.
David Kertai: Tantangan inti apa yang dipecahkan oleh Tessel Bio?
Naren Tallapragada: Penyakit kronis yang kompleks, seperti Penyakit Paru Obstruktif Kronis dan Crohn, masih sangat sulit diobati karena tidak berasal dari satu pemicu biologis yang seragam. Sebaliknya, penyakit ini dapat muncul dari berbagai faktor genetik, kekebalan tubuh, dan lingkungan yang saling berinteraksi, yang sangat bervariasi dari orang ke orang. Tidak seperti kanker, di mana pengembang obat sering kali menargetkan pemicu molekuler tertentu, penyakit inflamasi kronis dan fibrotik jarang menghadirkan jalur tunggal yang dominan untuk diintervensi. Jika suatu penyakit mencakup banyak pola biologis mendasar yang berbeda, obat yang ditujukan pada salah satu pola tersebut mungkin hanya membantu beberapa pasien; dalam uji coba yang mengelompokkan semua orang, manfaat tersebut bisa hilang dalam hasil keseluruhan, yang merupakan salah satu alasan mengapa banyak uji coba fase dua gagal menunjukkan efektivitas yang jelas.
Daripada memulai dengan menebak gen atau jalur mana yang menyebabkan penyakit, kami memulai dengan menjalankan eksperimen terkontrol pada sel manusia dan menggunakan AI untuk menguraikan hasilnya. Kami secara sistematis mengaktifkan atau menonaktifkan gen tertentu, atau memaparkan sel pada senyawa tertentu, dan mengamati perubahan apa yang terjadi—misalnya, apakah sel memproduksi lebih banyak lendir atau berkontraksi lebih kuat. Eksperimen ini menunjukkan kepada kita ‘saklar’ biologis mana yang sebenarnya mengubah perilaku terkait penyakit. Model AI kami kemudian menganalisis pola sebab-akibat tersebut untuk mengidentifikasi mekanisme mana yang benar-benar mendorong perubahan yang merugikan. Dengan berfokus pada target yang telah menunjukkan efek nyata pada sistem sel manusia, kami meningkatkan kemungkinan obat akan bekerja pada pasien dan mengurangi risiko kegagalan uji coba yang memakan banyak biaya.
Waktu: Bagaimana model AI Anda membantu Anda memahami perilaku seluler yang tidak dapat dilakukan metode tradisional?
Tallaragada: Pada penyakit kompleks, banyak sinyal molekuler berubah pada saat bersamaan. Pendekatan tradisional sering kali memeriksa sinyal-sinyal ini satu per satu—menanyakan apakah suatu gen naik atau turun dan apakah itu berkorelasi dengan penyakit. Namun ketika lusinan atau bahkan ratusan gen berpindah secara bersamaan, jika kita mengamatinya satu per satu, kita akan kesulitan memahami bagaimana gen tersebut berinteraksi atau kombinasi mana yang sebenarnya menjadi penyebab masalah.
Model AI kami dibuat untuk menganalisis interaksi tersebut secara langsung. Daripada memperlakukan setiap gen atau jalur secara terpisah, ia mempelajari bagaimana pola perubahan di banyak gen bekerja sama untuk menghasilkan perilaku seluler yang dapat diukur. Dalam eksperimen kami, kami mengganggu gen secara sistematis dan mengamati hasil fungsionalnya. Model tersebut kemudian mengidentifikasi kombinasi perubahan hulu mana yang secara konsisten menimbulkan efek seluler yang berbahaya. Dengan berfokus pada pola-pola yang saling berinteraksi ini—dan bukan pada sinyal-sinyal yang terisolasi—hal ini dapat menunjukkan dengan tepat mekanisme biologis yang paling mungkin memicu penyakit dan oleh karena itu kemungkinan besar akan diterjemahkan menjadi target obat yang efektif.
Waktu: Jenis data apa yang paling penting untuk platform Anda, dan bagaimana Anda menjaga keandalan data tersebut?
Tallaragada: Data terpenting untuk platform kami sederhana saja: bagaimana sel manusia sebenarnya berperilaku. Daripada hanya mengukur gen mana yang aktif, kami melihat apa yang dilakukan sel secara fisik, misalnya apakah jaringan usus menjadi kaku atau apakah struktur kecil seperti rambut di sel paru-paru bergerak dengan baik. Perilaku tersebut lebih mirip dengan apa yang dialami pasien, sehingga memberikan model sesuatu yang bermakna untuk dipelajari.
Kami mengumpulkan semua pengukuran dengan cara yang konsisten dan otomatis dan meminta para ilmuwan meninjaunya untuk memastikan keakuratannya. Kami juga menyediakan model dengan informasi kontekstual dari atlas sel tunggal publik, yang memetakan perilaku berbagai jenis sel. Latar belakang ini membantu model AI memahami tampilan ‘normal’ di seluruh jenis sel dan menafsirkan hasil tanpa membatasi kemampuannya untuk menemukan mekanisme baru atau yang tidak terduga. Dengan menggabungkan data fungsional berkualitas tinggi, perubahan eksperimental yang tepat, dan kontrol kualitas yang cermat, model ini mempelajari perubahan biologis mana yang sebenarnya menyebabkan perilaku terkait penyakit, bukan hanya sinyal mana yang muncul bersamaan dengan perubahan tersebut.
Waktu: Bagaimana Anda memvalidasi prediksi model Anda di seluruh sistem biologis dan menerjemahkan hasilnya menjadi wawasan terapeutik di dunia nyata?
Tallaragada: Kami memeriksa prediksi model dengan mengujinya langsung pada organoid yang terbuat dari sel pasien. AI menyarankan gen atau jalur mana yang harus diselidiki selanjutnya, kami menjalankan eksperimen tersebut, dan kemudian memasukkan hasilnya—baik atau buruk—kembali ke dalam sistem. Perulangan ini membantu model belajar dengan cepat, mengoreksi dirinya sendiri, dan menjadi lebih akurat seiring waktu.
Karena semua validasi terjadi di sel yang diturunkan dari pasien, kita dapat melihat bagaimana target obat potensial berperilaku dalam sistem yang sangat mirip dengan biologi manusia sebenarnya. Ketika model tersebut mengidentifikasi target yang dapat mengubah perilaku terkait penyakit dengan cara yang terkendali, seperti mengurangi produksi lendir di organoid paru-paru, kita dapat memajukan target tersebut dengan lebih percaya diri.
Waktu: Apa visi jangka panjang Anda untuk Tessel Bio?
Tallaragada: Visi jangka panjang kami adalah menjadikan biologi penyakit yang kompleks dapat diprediksi dengan membangun sistem AI yang dapat menggeneralisasi apa yang dipelajari di seluruh target, desain obat, dan keamanan. Seiring berjalannya waktu, kami membayangkan sistem ini menjadi mesin desain biologis yang mengintegrasikan apa yang telah dipelajari model tersebut tentang target, desain obat, dan keamanan. Pendekatan ini akan memungkinkan Tessel untuk mengembangkan obat-obatannya sendiri sekaligus memungkinkan para mitra untuk mengatasi penyakit di luar fokus utama kami. Dengan menjadikan biologi yang berantakan dapat dihitung dan diukur, kami berupaya membuat penemuan obat untuk penyakit kronis jauh lebih andal dan efisien.
