Banyak penyakit disebabkan oleh ekspresi gen disfungsional yang menyebabkan terlalu banyak atau terlalu sedikit protein yang diberikan. Upaya untuk menyembuhkan penyakit tersebut termasuk segala sesuatu mulai dari mengedit gen hingga memasukkan cuplikan genetik baru ke dalam sel hingga menyuntikkan protein yang hilang secara langsung ke pasien.
Camp4 mengambil pendekatan yang berbeda. Perusahaan menargetkan pemain yang kurang dikenal dalam regulasi ekspresi gen yang dikenal sebagai RNA regulasi. Co-founder dan profesor MIT CAMP4 Richard Young telah menunjukkan bahwa dengan berinteraksi dengan molekul yang disebut faktor transkripsi, RNA regulasi memainkan peran penting dalam mengendalikan bagaimana gen diekspresikan. Terapi Camp4 menargetkan RNA peraturan untuk meningkatkan produksi protein dan mengembalikan kadar pasien ke rentang yang sehat.
Pendekatan perusahaan menjanjikan untuk mengobati penyakit yang disebabkan oleh cacat dalam ekspresi gen, seperti penyakit metabolisme, kondisi jantung, dan gangguan neurologis. Menargetkan RNA regulasi yang bertentangan dengan gen juga dapat menawarkan perawatan yang lebih tepat daripada pendekatan yang ada.
“Jika saya hanya ingin memperbaiki output protein gen tunggal yang rusak, saya tidak ingin memperkenalkan sesuatu yang membuat protein pada jumlah yang tinggi dan tidak terkendali,” kata Young, yang juga anggota inti dari Whitehead Institute. “Itu keuntungan besar dari pendekatan kami: ini lebih seperti koreksi daripada palu.”
Kandidat obat utama Camp4 menargetkan gangguan siklus urea (UCD), kelas kondisi kronis yang disebabkan oleh cacat genetik yang membatasi kemampuan tubuh untuk memetabolisme dan mengeluarkan amonia. Percobaan klinis Fase 1 telah menunjukkan bahwa pengobatan CAMP4 aman dan dapat ditoleransi untuk manusia, dan dalam studi praklinis perusahaan telah menunjukkan pendekatannya dapat digunakan untuk menargetkan RNA regulasi spesifik dalam sel manusia dengan UCD untuk mengembalikan ekspresi gen ke tingkat yang sehat.
“Ini memiliki potensi untuk mengobati gejala yang sangat parah yang terkait dengan UCD,” kata Young, yang ikut mendirikan CAMP4 dengan pakar genetika kanker Leonard Zon, seorang profesor di Harvard Medical School. “Penyakit ini bisa sangat merusak jaringan dan menyebabkan banyak rasa sakit dan kesusahan. Bahkan efek kecil dalam ekspresi gen dapat memiliki manfaat besar bagi pasien, yang umumnya masih muda.”
Memetakan terapi baru
Young, yang telah menjadi profesor di MIT sejak 1984, telah menghabiskan beberapa dekade mempelajari bagaimana gen diatur. Sudah lama diketahui bahwa molekul yang disebut faktor transkripsi, yang mengatur ekspresi gen, berikatan dengan DNA dan protein. Penelitian yang diterbitkan di Young’s Lab mengungkap cara yang sebelumnya tidak diketahui di mana faktor transkripsi juga dapat berikatan dengan RNA. Temuan ini menunjukkan RNA memainkan peran yang kurang dihargai dalam mengendalikan ekspresi gen.
Camp4 didirikan pada tahun 2016 dengan gagasan awal memetakan jalur pensinyalan yang mengatur ekspresi gen yang terkait dengan berbagai penyakit. Tetapi ketika Lab Young ditemukan dan kemudian mulai mengkarakterisasi peran RNA regulasi dalam ekspresi gen sekitar tahun 2020, perusahaan berputar untuk fokus pada penargetan RNA regulasi menggunakan molekul terapeutik yang dikenal sebagai antisense oligonukleotida (ASOS), yang telah digunakan selama bertahun -tahun untuk menargetkan sekuens RNA messenger spesifik.
Camp4 mulai memetakan RNA regulasi aktif yang terkait dengan ekspresi setiap gen pengkode protein dan membangun database, yang disebut platform rapnya, yang membantunya mengidentifikasi RNA regulasi dengan cepat untuk menargetkan penyakit spesifik dan memilih ASO yang paling efektif mengikat RNA tersebut.
Saat ini, CAMP4 menggunakan platformnya untuk mengembangkan kandidat terapeutik yang diyakini dapat mengembalikan kadar protein yang sehat kepada pasien.
“Perusahaan selalu berfokus pada modulasi ekspresi gen,” kata chief financial officer Camp4 Kelly Gold MBA ’09. “Pada tingkat paling sederhana, fondasi banyak penyakit terlalu banyak atau terlalu sedikit dari sesuatu yang dihasilkan oleh tubuh. Itulah yang ingin diatasi oleh pendekatan kami.”
Dampak percepatan
Camp4 mulai dengan mengejar penyakit hati dan sistem saraf pusat, di mana keamanan dan kemanjuran ASOS telah terbukti. Young percaya mengoreksi ekspresi genetik tanpa memodulasi gen itu sendiri akan menjadi pendekatan yang kuat untuk mengobati berbagai penyakit kompleks.
“Genetika adalah indikator yang kuat di mana kekurangan berada dan bagaimana Anda dapat membalikkan masalah itu,” kata Young. “Ada banyak sindrom di mana kita tidak memiliki pemahaman lengkap tentang mekanisme penyakit yang mendasari. Tetapi ketika mutasi jelas mempengaruhi output gen, Anda sekarang dapat membuat obat yang dapat mengobati penyakit tanpa pemahaman yang lengkap.”
Ketika perusahaan terus memetakan RNA peraturan yang terkait dengan setiap gen, Gold berharap Camp4 pada akhirnya dapat meminimalkan ketergantungannya pada pekerjaan labirbel basah dan lebih condong pada pembelajaran mesin untuk memanfaatkan basis data yang terus bertambah dan dengan cepat mengidentifikasi target regrna untuk setiap penyakit yang ingin diobati.
Selain uji coba dalam gangguan siklus urea, perusahaan berencana untuk meluncurkan studi keselamatan praklinis utama untuk kandidat yang menargetkan gangguan kejang dengan dasar genetik, tahun ini. Dan ketika perusahaan terus mengeksplorasi upaya pengembangan obat di sekitar ribuan penyakit genetik di mana peningkatan kadar protein dapat memiliki dampak yang bermakna, ia juga mempertimbangkan untuk berkolaborasi dengan orang lain untuk mempercepat dampaknya.
“Saya dapat membayangkan perusahaan yang menggunakan platform seperti ini untuk mengejar banyak target, di mana mitra mendanai uji klinis dan menggunakan CAMP4 sebagai mesin untuk menargetkan penyakit di mana ada kecurigaan bahwa peningkatan regulasi atau downregulasi gen adalah cara yang tepat,” kata Young.
