Dengan bantuan dari kecerdasan buatan, para peneliti MIT telah merancang antibiotik baru yang dapat memerangi dua infeksi yang sulit diobati: tahan obat Neisseria Gonorrhoeae dan resistan multi-obat Staphylococcus aureus(MRSA).
Menggunakan algoritma AI generatif, tim peneliti merancang lebih dari 36 juta senyawa yang mungkin dan secara komputasi menyaringnya untuk sifat antimikroba. Kandidat teratas yang mereka temukan secara struktural berbeda dari antibiotik yang ada, dan mereka tampaknya bekerja dengan mekanisme baru yang mengganggu membran sel bakteri.
Pendekatan ini memungkinkan para peneliti untuk menghasilkan dan mengevaluasi senyawa teoretis yang belum pernah terlihat sebelumnya – strategi yang sekarang mereka harapkan untuk mengidentifikasi dan merancang senyawa dengan aktivitas terhadap spesies bakteri lainnya.
“Kami senang tentang kemungkinan baru bahwa proyek ini dibuka untuk pengembangan antibiotik. Pekerjaan kami menunjukkan kekuatan AI dari sudut pandang desain obat, dan memungkinkan kami untuk mengeksploitasi ruang kimia yang jauh lebih besar yang sebelumnya tidak dapat diakses,” kata James Collins, Profesor Teknik Medis dan Sains di MIT’s Institute for Medical Engineering dan Science.
Collins adalah penulis senior penelitian ini, yang muncul hari ini di Sel. Penulis utama makalah ini adalah MIT Postdoc Aarti Krishnan, mantan postdoc Melis Anahtar ’08, dan Jacqueline Valeri PhD ’23.
Menjelajahi Ruang Kimia
Selama 45 tahun terakhir, beberapa lusin antibiotik baru telah disetujui oleh FDA, tetapi sebagian besar adalah varian antibiotik yang ada. Pada saat yang sama, resistensi bakteri terhadap banyak obat ini telah tumbuh. Secara global, diperkirakan bahwa infeksi bakteri yang resistan terhadap obat menyebabkan hampir 5 juta kematian per tahun.
Dengan harapan menemukan antibiotik baru untuk melawan masalah yang berkembang ini, Collins dan lainnya di proyek antibiotik-AI MIT telah memanfaatkan kekuatan AI untuk menyaring perpustakaan besar senyawa kimia yang ada. Pekerjaan ini telah menghasilkan beberapa kandidat obat yang menjanjikan, termasuk Halicin dan Abaucin.
Untuk membangun kemajuan itu, Collins dan rekan -rekannya memutuskan untuk memperluas pencarian mereka menjadi molekul yang tidak dapat ditemukan di perpustakaan kimia apa pun. Dengan menggunakan AI untuk menghasilkan molekul yang mungkin secara hipotetis yang tidak ada atau belum ditemukan, mereka menyadari bahwa harus dimungkinkan untuk mengeksplorasi keragaman senyawa obat potensial yang jauh lebih besar.
Dalam studi baru mereka, para peneliti menggunakan dua pendekatan yang berbeda: pertama, mereka mengarahkan algoritma AI generatif untuk merancang molekul berdasarkan fragmen kimia spesifik yang menunjukkan aktivitas antimikroba, dan kedua, mereka membiarkan algoritma tersebut secara bebas menghasilkan molekul, tanpa harus memasukkan fragmen spesifik.
Untuk pendekatan berbasis fragmen, para peneliti berusaha mengidentifikasi molekul yang bisa membunuh N. Gonorrhoeaebakteri gram negatif yang menyebabkan gonore. Mereka mulai dengan merakit pustaka sekitar 45 juta fragmen kimia yang diketahui, yang terdiri dari semua kemungkinan kombinasi 11 atom karbon, nitrogen, oksigen, fluor, klorin, dan sulfur, bersama dengan fragmen dari ruang enamine yang mudah diakses (nyata).
Kemudian, mereka menyaring perpustakaan menggunakan model pembelajaran mesin yang sebelumnya dilatih oleh Collins ‘telah memprediksi aktivitas antibakteri terhadap N. Gonorrhoeae. Ini menghasilkan hampir 4 juta fragmen. Mereka mempersempit kolam itu dengan menghilangkan fragmen apa pun yang diprediksi sitotoksik terhadap sel manusia, menunjukkan kewajiban kimia, dan diketahui mirip dengan antibiotik yang ada. Ini membuat mereka dengan sekitar 1 juta kandidat.
“Kami ingin menyingkirkan apa pun yang akan terlihat seperti antibiotik yang ada, untuk membantu mengatasi krisis resistensi antimikroba dengan cara yang secara fundamental berbeda. Dengan menjelajah ke area ruang kimia yang kurang tereksplorasi, tujuan kami adalah mengungkap mekanisme aksi baru,” kata Krishnan.
Melalui beberapa putaran percobaan tambahan dan analisis komputasi, para peneliti mengidentifikasi fragmen yang mereka sebut F1 yang tampaknya memiliki aktivitas yang menjanjikan terhadap N. Gonorrhoeae. Mereka menggunakan fragmen ini sebagai dasar untuk menghasilkan senyawa tambahan, menggunakan dua algoritma AI generatif yang berbeda.
Salah satu algoritma tersebut, yang dikenal sebagai mutasi wajar secara kimia (CREM), bekerja dengan memulai dengan molekul tertentu yang mengandung F1 dan kemudian menghasilkan molekul baru dengan menambahkan, mengganti, atau menghapus atom dan kelompok kimia. Algoritma kedua, F-VAE (autoencoder variasional berbasis fragmen), mengambil fragmen kimia dan membangunnya menjadi molekul lengkap. Ia melakukannya dengan pola belajar bagaimana fragmen umumnya dimodifikasi, berdasarkan pretraining pada lebih dari 1 juta molekul dari database ChemBL.
Kedua algoritma tersebut menghasilkan sekitar 7 juta kandidat yang mengandung F1, yang kemudian disaring oleh para peneliti secara komputasi untuk aktivitas terhadap aktivitas N. Gonorrhoeae. Layar ini menghasilkan sekitar 1.000 senyawa, dan para peneliti memilih 80 dari mereka untuk melihat apakah mereka dapat diproduksi oleh vendor sintesis kimia. Hanya dua di antaranya yang bisa disintesis, dan salah satunya, bernama NG1, sangat efektif untuk membunuh N. Gonorrhoeae dalam piring laboratorium dan dalam model tikus infeksi gonore yang resistan terhadap obat.
Eksperimen tambahan mengungkapkan bahwa NG1 berinteraksi dengan protein yang disebut LPTA, target obat baru yang terlibat dalam sintesis membran luar bakteri. Tampaknya obat bekerja dengan mengganggu sintesis membran, yang berakibat fatal bagi sel.
Desain yang tidak dibatasi
Dalam studi putaran kedua, para peneliti mengeksplorasi potensi menggunakan AI generatif untuk merancang molekul secara bebas, menggunakan bakteri gram-positif, S. aureus sebagai target mereka.
Sekali lagi, para peneliti menggunakan CREM dan VAE untuk menghasilkan molekul, tetapi kali ini tanpa kendala selain aturan umum tentang bagaimana atom dapat bergabung untuk membentuk molekul yang masuk akal secara kimia. Bersama -sama, model menghasilkan lebih dari 29 juta senyawa. Para peneliti kemudian menerapkan filter yang sama yang mereka lakukan pada N. Gonorrhoeae kandidat, tetapi fokus S. aureusakhirnya mempersempit kolam menjadi sekitar 90 senyawa.
Mereka mampu mensintesis dan menguji 22 molekul ini, dan enam dari mereka menunjukkan aktivitas antibakteri yang kuat terhadap multi-obat S. aureusTumbuh di piring lab. Mereka juga menemukan bahwa kandidat teratas, bernama DN1, mampu membersihkan yang tahan methicillin S. aureus (MRSA) Infeksi kulit pada model tikus. Molekul -molekul ini juga tampaknya mengganggu membran sel bakteri, tetapi dengan efek yang lebih luas tidak terbatas pada interaksi dengan satu protein spesifik.
Phare Bio, sebuah organisasi nirlaba yang juga merupakan bagian dari proyek antibiotik-AI, sekarang sedang mengerjakan lebih lanjut memodifikasi NG1 dan DN1 untuk membuatnya cocok untuk pengujian tambahan.
“Dalam kolaborasi dengan Phare Bio, kami sedang mengeksplorasi analog, serta bekerja untuk memajukan kandidat terbaik secara praklinis, melalui pekerjaan kimia obat,” kata Collins. “Kami juga senang menerapkan platform yang Aarti dan tim telah kembangkan menuju patogen bakteri lainnya yang menarik, terutama Mycobacterium tuberculosis Dan Pseudomonas aeruginosa. “
Penelitian ini didanai, sebagian, oleh Badan Pengurangan Ancaman Pertahanan AS, National Institutes of Health, The Audiacious Project, Flu Lab, Sea Grape Foundation, Rosamund Zander dan Hansjorg Wyss untuk Wyss Foundation, dan donor anonim.
