Pil sejauh ini merupakan bentuk pengobatan kanker yang paling nyaman, namun sebagian besar obat kanker mulut cepat larut di perut, mengantarkan ledakan bahan kimia ke dalam aliran darah sekaligus. Itu bisa menimbulkan efek samping. Hal ini juga dapat membatasi efektivitas obat karena konsentrasinya dalam darah mungkin menjadi terlalu rendah setelah penggunaan awal.
Kini, startup Enzian Pharmaceutics, yang didirikan oleh Aron Blaesi PhD ’14 dan mantan ilmuwan peneliti utama Nannaji Saka ScD ’74, sedang mengembangkan tablet oral yang mengantarkan obat ke dalam cairan lambung dan darah secara terus-menerus dari waktu ke waktu. Tablet perusahaan menggunakan serat kecil yang dicetak 3D yang berubah menjadi zat seperti gel saat terkena air. Tablet tersebut telah terbukti bertahan di dalam perut hewan hingga satu hari, perlahan-lahan terdegradasi sambil melepaskan obat dalam jumlah yang terkendali.
Perusahaan saat ini sedang memvalidasi kemampuan tabletnya untuk bertahan pada sejumlah kecil sukarelawan manusia yang sehat. Dalam waktu sekitar satu tahun, pihaknya berencana untuk mulai menguji kemampuan teknologi untuk meningkatkan efektivitas dan keamanan obat kanker pada pasien.
“Banyak obat kanker yang diminum dapat memperoleh manfaat dari hal ini,” kata Blaesi, yang mendirikan perusahaan tersebut pada tahun 2016. “Saat ini, segera setelah seseorang mengonsumsi obat kanker, konsentrasinya di dalam darah bisa mencapai 50 kali lebih besar dibandingkan ketika mereka seharusnya meminum pil berikutnya. Pada puncaknya, obat masuk ke jantung, masuk ke hati, otak, dan bisa menyebabkan banyak masalah, sedangkan di akhir interval pemberian dosis, konsentrasinya di dalam darah mungkin terlalu tinggi. rendah. Dengan menghilangkan puncak tersebut dan meningkatkan waktu pelepasan obat, kita dapat meningkatkan efektivitas pengobatan dan mengurangi efek samping tertentu.”
Mencari inovasi
Ketika Blaesi datang ke MIT, dia tahu dia ingin pekerjaan PhD teknik mesinnya menjadi landasan sebuah perusahaan. Awalnya, sebagai bagian dari Pusat Manufaktur Berkelanjutan Novartis-MIT, ia mengerjakan pembuatan pil dengan mesin cetak injeksi yang melelehkan dan memadatkan bahan, berbeda dengan proses tradisional pemadatan bubuk. Dia memperhatikan bahwa cetakan injeksi membuat pil menjadi lebih tidak keropos.
“Jika Anda memasukkan pil biasa ke dalam cairan atau ke dalam perut, cairan tersebut akan meresap ke dalam pori-pori dan dengan cepat melarutkannya,” jelas Blaesi. “Tidak demikian halnya jika Anda memiliki produk cetakan injeksi. Saat itulah Dr. Saka, yang saya temui hampir setiap hari untuk mendiskusikan penelitian saya, dan saya mulai menyadari bahwa struktur mikro sangatlah penting.”
Para peneliti mulai mengeksplorasi bagaimana mikrostruktur tablet yang berbeda mengubah laju pelepasan obat. Untuk lebih presisi, mereka beralih dari pencetakan injeksi ke pencetakan 3D.
Dengan menggunakan bengkel mesin MIT, Blaesi membuat printer 3D dan memproduksi struktur mikro yang dapat membawa obat-obatan. Dia fokus pada struktur fibrosa dengan ruang di antara serat-seratnya, karena struktur tersebut memungkinkan cairan gastrointestinal meresap ke dalam pil dan larut dengan cepat. Dia menguji struktur tersebut di apartemennya di Cambridge, Massachusetts, dan di fasilitas bersama MIT.
Blaesi kemudian bereksperimen dengan bahan pembawa yang berbeda, menemukan bahwa semakin tinggi berat molekulnya, semakin lama waktu yang dibutuhkan pil untuk larut karena bahan tersebut akan menyerap air dan mengembang sebelum terurai.
“Awalnya saya berpikir, ‘Oh tidak, obatnya tidak lagi bisa larut dengan cukup cepat,’” kenang Blaesi. “Kemudian kami berpikir, ‘Segala sesuatu ada tempatnya.’ Ini bisa bertahan lebih lama di perut karena adanya ekspansi. Kemudian obat itu bisa dilepaskan seiring berjalannya waktu. Kami menyadari hal ini tidak hanya akan meningkatkan manufaktur, namun juga akan meningkatkan produk.”
Pada tahun 2019, Blaesi dan Saka menerbitkan makalah pertama tentang tablet berserat yang dapat diperluas untuk pemberian obat jangka panjang. Ini mendapat sambutan yang beragam.
“Beberapa pengulas mengatakan, ‘Penelitian mengenai bentuk sediaan gastroretentif serupa telah dilakukan selama 40 tahun dan belum ada yang benar-benar berhasil,’” kenang Blaesi. “Orang-orang berkata, ‘Ini tidak akan berhasil. Lakukan eksperimen pada hewan dan kemudian kita akan bicara.'”
Blaesi pindah kembali ke Swiss selama pandemi Covid-19 dan menjalankan eksperimen pada hewan di sana.
“Para pengulas benar: Apa yang kami lakukan tidak berhasil,” kata Blaesi. “Tetapi kami menyesuaikan desainnya dan menunjukkan bahwa kami dapat membuat pil tersebut bertahan di perut lebih lama.”
Di dalam desain tablet terakhir Enzian, serat-serat kecil disusun dalam kotak. Ketika air mengalir ke ruang di antara serat-serat tersebut, serat-serat tersebut mengembang membentuk zat kuat seperti gel yang perlahan-lahan terkikis di dalam perut, dan terus-menerus melepaskan obat. Dalam penelitian pada hewan, tim Enzian menunjukkan teknologinya memungkinkan tablet tetap berada di perut selama 12 hingga 24 jam sebelum dikeluarkan dengan aman.
Tim tersebut segera menemukan bahwa obat kanker cocok untuk teknologi mereka.
“Banyak obat kanker yang hanya larut dalam larutan asam, sehingga hanya bisa diserap saat obat berada di dalam lambung,” jelas Blaesi. “Tetapi saat perut kosong, saat ini obat mungkin hanya berada di perut selama 30 atau 40 menit. Saat perut kenyang, dibutuhkan waktu beberapa jam. Dan karena waktu penyampaian obatnya singkat, Anda harus segera mengeluarkan dosis tinggi. Hal ini meningkatkan konsentrasi dalam darah, dan jika Anda memberi dosis setiap 12 jam, konsentrasinya akan turun selama 10 jam lainnya.”
Dari laboratorium hingga pasien
Dalam uji coba pada manusia yang akan datang, Enzian berencana menggunakan tabletnya untuk memberikan obat kanker prostat yang menurut Blaesi saat ini dosisnya beberapa ratus miligram per hari. Dia berharap dapat mencapai sepersepuluh dari jumlah tersebut dengan efek terapeutik yang lebih baik.
Enzian juga yakin teknologinya dapat meningkatkan pengobatan kanker darah, kulit, dan payudara.
“Ini benar-benar dapat digunakan untuk meningkatkan pengobatan berbagai jenis kanker,” kata Blaesi. “Kami percaya ini adalah cara yang lebih efisien dan efektif untuk menyalurkan obat-obatan.”
Memaksimalkan efektivitas dan meminimalkan efek samping juga penting dalam uji klinis, di mana keunggulan obat baru dibandingkan pengobatan yang sudah ada harus ditunjukkan, dan satu kejadian buruk dapat menghentikan perkembangannya.
Peralihan ke pasien ini merupakan puncak dari kerja keras Blaesi selama lebih dari satu dekade, yang yakin Enzian dapat memenuhi janjinya untuk meningkatkan perawatan.
“Peluangnya sangat besar,” kata Blaesi. “Begitu banyak obat kanker mulut yang mengalami masalah pengiriman ini. Kami masih harus melakukan studi kemanjuran dan keamanan pada pasien, namun kami berharap hal ini dapat menjadi terobosan baru.”
